Tematyka badawcza


 

Obszar badań:

  1. Chemia nukleozydów, nukleotydów i kwasów nukleinowych dla molekularnej diagnostyki medycznej i terapii.

  2. Podstawy molekularne zakażeń ludzkim wirusem cytomegalii i innymi wirusami.

 

Nukleozydy i nukleotydy uczestniczą w wielu kluczowych procesach metabolicznych zachodzących w żywych komórkach. Nukleozydy są komponentami kwasów nukleinowych a ich fosforanowe pochodne, nukleotydy, odgrywają ważną rolę w metabolizmie i przekazywaniu sygnałów w komórce. Wiele leków, szczególnie przeciwwirusowych i przeciwnowotworowych jest pochodnymi i analogami nukleozydów, nukleotydów oraz coraz częściej kwasów nukleinowych. Pochodne adenozyny wykorzystywane są jako modulatory aktywności receptorów purynergicznych i mają również duży potencjał terapeutyczny.

 

Syntetyczne kwasy nukleinowe są szeroko stosowane min. w biologii molekularnej, inżynierii genetycznej i diagnostyce medycznej. Zastosowania kwasów nukleinowych jako biomateriałów do konstrukcji bioczujników, w nanotechnologii i innych nowoczesnych technologiach znacznie rozszerzają zakres ich obecnych i przyszłych zastosowań.

 

Modyfikacja struktury chemicznej ma na celu nie tylko optymalizację oddziaływania potencjalnego leku z jego obiektem docelowym takim jak enzymy, receptory, białka transportujące, kwasy nukleinowe i inne, ale też poprawę farmakokinetyki: wchłaniania, dystrybucji i metabolizmu w tym trwałości leku i jego wydalania. W Pracowni Wirusologii Molekularnej i Chemii Biologicznej Instytutu Biologii Medycznej PAN od szeregu lat prowadzone są badania nad wykorzystaniem klasterów boru do modyfikowania zarówno kwasów nukleinowych jak i ich komponentów nukleozydowych w uzyskiwania nowych właściwości i aktywności biologicznych.

 

 

Przedmiotem naszych prac jest min. nowa klasa modyfikowanych nukleozydów i oligonukleotydów zawierających klastery boru oraz kompleksy klasterów boru z metalami (metalokarborany). Unikalną cechą struktury modyfikowanych oligonukleotydów zawierających klastery boru jest połączenie komponentu bioorganicznego niosącego informację genetyczną (fragment kwasu nukleinowego) oraz niosącego określoną funkcję komponentu nieorganicznego (grupa karboranylowa lub metalokarboranylowa). Prowadzimy badania nad syntezą oraz właściwościami chemicznymi, fizykochemicznymi i biologicznymi tych połączeń. Badania te obejmują pochodne nukleozydów jako potencjalne leki przeciwwirusowe, modulatory receptorów purynergicznych, pochodne DNA-oligonukleotydów o aktywności przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej (antysensowe oligonukleotydy), nukleozydy i oligonuklotydy jako nośniki boru w terapii nowotworów metodą wychwytywania neutronów przez bor (BNCT), a także badania nad nowymi znacznikami oligonukleotydów i ich komponentów, w tym znacznikami elektrochemicznymi DNA-oligonukleotydowych sond molekularnych dla molekularnej diagnostyki medycznej.

 

Wirus cytomegalii i inne herpeswirusy. Ludzki wirus cytomegalii (hCMV), należący do podrodziny Betaherpesvirinae, jest szeroko rozpowszechniony w populacji ludzkiej i stanowi najczęstszą przyczynę zakażeń wrodzonych oraz główny czynnik zakaźny chorób centralnego układu nerwowego i utraty słuchu u dzieci. Brak dostępnej szczepionki i terapii przeciwwirusowej w czasie ciąży powoduje, że działania profilaktyczne i leczenie zakażeń wrodzonych hCMV stanowi poważny problem zdrowia publicznego. Cytomegalowirus jest także patogenem oportunistycznym u osób z osłabionym układem odpornościowym tj. biorców narządów i szpiku, pacjentów poddanych chemioterapii z powodu choroby nowotworowej lub autoimmunologicznej, oraz osób zakażonych ludzkim wirusem nabytego zespołu niedoboru odporności (HIV). Osoby te często ulegają zakażeniom pierwotnym i reaktywacji zakażenia hCMV, jak również zakażeniu nowym szczepem wirusa.

 

Na przebieg zakażeń hCMV wpływają zarówno czynniki warunkowane przez gospodarza, jak i wirusa. Cytomegalowirus wykształcił mechanizmy molekularne umożliwiające unikanie rozpoznania i zniszczenia przez układ odpornościowy gospodarza. Genom hCMV koduje ponad 50 glikoprotein, włączając 12 należących do osłonki wirusa. Glikoproteiny osłonki uczestniczą w wejściu wirusa do komórki gospodarza oraz stanowią główne antygeny stymulujące odpowiedź swoistych przeciwciał neutralizacyjnych. Nasze dotychczasowe wyniki wskazują, że genotypy glikoprotein osłonki N i H oraz wirusowych chemokin-α mogą być związane z występowaniem zakażeń objawowych u niemowląt.

 

Badania realizowane aktualnie w naszej Pracowni dotyczą podstaw molekularnych zakażeń herpeswirusami w zakresie wpływu polimorfizmów genów wirusowych i gospodarza na rozwój zakażeń wrodzonych i postnatalnych oraz poszukiwania białek wirusowych wpływających na odpowiedź immunologiczną.

 

Tematy badawcze:

  1. Zmienność genetyczna hCMV w obszarze genów kodujących glikoproteiny osłonki wirusa i w homologach genów komórkowych,

  2. Badanie determinant wirulencji wpływających na transmisję wertykalną hCMV oraz występowanie objawowej postaci zakażenia u dzieci,

  3. Odporność wrodzona łożyska,

  4. Rola cytokin w zakażeniach wrodzonych hCMV,

  5. Wpływ polimorfizmu receptorów PRR (Pattern Recognition Receptors) na występowanie objawowych zakażeń herpeswirusami (hCMV, EBV)

  6. Rola PRR w zakażeniach wirusowych.

 

Słowa kluczowe: modyfikowane nukleozydy, nukleotydy i kwasy nukleinowe, bor, karborany, metalokarborany, sondy molekularne, oligonukleotydy antysensowe, BNCT, leki przeciwwirusowe, wirus cytomegalii (hCMV), wirus Epsteina-Barr (EBV), polimorfizm genetyczny hCMV, glikoproteiny osłonki hCMV, zakażenia wrodzone i postnatalne hCMV,  odporność wrodzona łożyska, cytokiny, receptory Toll-podobne i RIG-I-podobne.