Struktura > Pracownie > Epigenetyki > Profil badań

Profil badań


Badania realizowane w naszej pracowni dotyczą mechanizmów epigenetycznych zaangażowanych w regulację genów związanych z różnicowaniem komórek Th17. Limfocyty Th17 to podgrupa limfocytów T pomocniczych zdolna do produkcji interleukin 17A i 17F. Limfocytom tym przypisuje się odpowiedzialność za wywoływanie szeregu negatywnych działań układu immunologicznego prowadzących do niszczenia tkanek w chorobach z autoagresji. W naszych badaniach zakładamy, że znając konkretny mechanizm molekularny zmian epigenetycznych zaangażowanych w różnicowanie komórek Th17, w przyszłości będziemy mogli bezpośrednio w te zmiany ingerować np. modulując negatywne działanie limfocytów Th17 w przebiegu chorób autoimmunologicznych.

Innym zagadnieniem, którym zajmujemy się w naszej pracowni jest rola sirtuin w oporności wielolekowej czerniaków. Późne rozpoznanie czerniaka związane jest z medianą życia – 2-8 miesięcy i jedynie 10% odsetkiem pacjentów przeżywających 5 lat od diagnozy. Oporność lekowa jest zjawiskiem nabycia przez komórki nowotworowe oporności na chemioterapeutyki oraz jest główną przyczyną nieskuteczności chemioterapii. Guz nowotworowy jest mieszaniną kilku populacji komórek o różnej wrażliwości na leki. Chemioterapia zabija tylko te komórki, które są na nią wrażliwe, tym samym, może prowadzić do wzbogacenia miana komórek opornych. Jeżeli guz zacznie ponowny wzrost, kolejna chemioterapia (także lekiem z innej grupy) może być nieskuteczna, bo większość komórek guza będzie stanowić populacja o wysokiej oporności. Czerniak złośliwy jest samoistnie oporny na wiele rodzajów terapii m.in. radioterapię czy konwencjonalną chemioterapię. Z uzyskanych przez nas wyników wynika, że sirtuiny (enzymy o aktywności mono-ADP-rybozyltransferaz lub deacetylaz) mogą pełnić kluczową rolę w regulacji genów związanych z nabywaniem oporności lekowej przez komórki czerniaków w fazie wzrostu wertykalnego.

W naszej pracowni zajmujemy się także poszukiwaniem nowych modulatorów aktywności receptorów jądrowych RORγ/RORγT (i innych). Receptory jądrowe to nadrodzina  czynników  transkrypcyjnych  zdolnych  do  wiązania ligandów, które regulują szereg ważnych procesów fizjologicznych. Charakteryzuje je ewolucyjnie zachowana  struktura  modułowa złożona z: końca N-terminalnego (region A/B) związanego z aktywacją funkcji transkrypcyjnych; domeny wiążącej DNA (region C); regionu zawiasowego (region D); domeny wiążącej ligand (LBD,  region  E), która aktywuje  funkcję transkrypcyjną  zależną  od  ligandu. Receptory jądrowe kontrolują transkrypcję poprzez kilka różnych mechanizmów, prowadząc zarówno do aktywacji jak i represji genów. Po związaniu DNA, ostateczne właściwości transaktywacyjne receptorów jądrowych zależą od zestawu białek z nimi oddziałujących, pełniących funkcję koaktywatorów i korepresorów. Ze względu na fakt, że receptory jądrowe integrują wiele szlaków przekazywania sygnałów, zależnych i niezależnych od wiązania ligandu i prowadzą do osiągnięcia  określonego  profilu  ekspresji  genów,  są  ważnymi  celami  terapeutycznym.

Dwie izoformy RORγ i RORγT człowieka powstają w wyniku użycia dwóch promotorów w obrębie genu RORC (1q21). Receptor RORγT podlega ekspresji jedynie w niektórych populacjach zaktywowanych limfocytów T i jest kluczowy dla zainicjowania procesu różnicowania dziewiczych limfocytów T o fenotypie  CD4+ w  kierunku limfocytów Th17. Limfocyty Th17 odgrywają negatywną rolę w przebiegu takich chorób autoimmunologicznych jak: stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, choroba Crohna czy cukrzyca typu I. RORγ wykazuje znacznie szerszy profil ekspresji (występuje np. w wątrobie, śledzionie, nerkach, żołądku) i zaangażowany jest w metabolizm lipidów oraz regulację cyklu dzień-noc. Poszukując agonistów lub odwrotnych agonistów tych dwóch receptorów chcemy znaleźć substancje, które mogą znaleźć zastosowanie w terapii komórkowej skierowanej przeciwko nowotworom lub które mogą hamować aktywność komórek Th17 w autoagresji.